W tym czasie nie było nawet wiadomo, czy naturalne zakażenie rotawirusem wywołuje wgłobienie jelit. Trzy szczepionki lub szczepionki kandydujące do rotawirusa – RotaTeq, Rotarix (GlaxoSmithKline), 12 i RotaShield – były oparte na żywych konstruktach wirusowych, które różniły się od siebie. Szczepionka kandydacka Merck została opracowana w środowisku akademickim13, a następnie opracowana w wyniku współpracy badawczej między przemysłem akademickim i przemysłem.
Zanim pojawił się problem wgłobienia, RotaTeq zaplanował konwencjonalne badanie fazy trzeciej z udziałem 6000 uczestników. Jednak wycofanie RotaShield ze względów bezpieczeństwa wymagało całkowicie nowego podejścia do rozwoju. Niespodziewany sygnał bezpieczeństwa wymagał zwiększenia liczby uczestników o rząd wielkości (do 70 000) w celu ustalenia, czy RotaTeq był związany ze zwiększonym ryzykiem (względne ryzyko około 2) wgłobienia, zdarzenie, które wystąpiło w do 3 z 10 000 immunizacji w doświadczeniu Wyeth. Odpowiednie dane dotyczące częstości występowania wgłobienia w tle nie były dostępne.
Pomimo tego problemu zapotrzebowanie na szczepionkę rotawirusową było przekonujące, chociaż stosunek korzyści do ryzyka różnił się znacznie w rozwiniętym i rozwijającym się świecie. W krajach rozwijających się zachorowalność i śmiertelność były znacznie wyższe niż w krajach rozwiniętych.
Czy istnieją powody, by sądzić, że RotaTeq okaże się bezpieczniejszy niż RotaShield. Dowody wspierające były w większości pośrednie: nie oczekuje się, że żywa, doustna szczepionka wirusowa wywoła wgłobienie, ponieważ infekcja naturalna rotawirusa nie była związana z wgłobieniem (następnie okazało się to nieprawidłowe). RotaShield powodował gorączkę u 20% biorców; RotaTeq nie spowodował żadnego – więc było mniej zapalne . Konstrukt wirusowy RotaTeq miał mniejszy wychwyt przez błonę śluzową jelit i replikację w jelitach. Jeśli wgłobienie powstało w wyniku obecności wirusa w jelitach, możliwe było zwiększenie stosunku korzyści do ryzyka.
Nie wiadomo, czy wgłobienie będzie efektem klasowym dla wszystkich szczepionek przeciwko rotawirusom, czy też będzie różniło się pomiędzy konstruktami szczepionek. Jednak potrzeba wyjątkowo dużej próby klinicznej ukierunkowanej na rzadkie problemy z bezpieczeństwem była oczywista. REST ukierunkowane zarówno na skuteczność i bezpieczeństwo, ale wgłobienie przejechał projekt. Głównym celem było wykazanie akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa, ale dokładny poziom nie był znany.
Ryc. 2. Ryc. 2. Konstrukcja testu bezpieczeństwa i bezpieczeństwa (REST) rotawirusa. Wykres pokazuje wstępnie zdefiniowane granice dopuszczalnego bezpieczeństwa lub jego braku w odniesieniu do występowania wgłobienia. Poziom bezpieczeństwa w przypadku wgłobienia związanego z przyjmowaniem szczepionki w porównaniu z placebo był dopuszczalny, jeśli wykreślone dane mieszczą się w zacienionym obszarze zielonym. Dane powyżej linii ciągłej (zacienione pole pomarańczowe) zostałyby uznane za niedopuszczalne. Dane między zacienionymi regionami wskazują na nieokreślony wynik (ani jednoznacznie niebezpieczne, ani wyraźnie bezpieczne). CI oznacza przedział ufności. Adaptacja z Heyse i in. 14
Ale jak zasilić taki proces. Opracowano protokół sterowany zdarzeniami z projektem sekwencyjno-grupowym. REST został zaprojektowany, aby dokładnie monitorować rzadkie wcześniej zdiagnozowane zdarzenie związane z bezpieczeństwem, wgłobienie, z ciągłym nadzorem niezależnego komitetu monitorującego dane i bezpieczeństwa
[przypisy: psychoterapia bielsko biała, internista mińsk mazowiecki, algi mikronizowane ]
Powiązane tematy z artykułem: algi mikronizowane internista mińsk mazowiecki psychoterapia bielsko biała